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遗传因素对神经胶质瘤的影响

遗传因素神经胶质瘤的家族发生率很低。VonderWid和Choi发现在神经胶质瘤病人的亲属中发现脑瘤的,比对照组明显为多。但Harvald等在相似的研究中,未得到同样发现。文献中有一些报告,父子、兄弟、姐妹及孪生儿相继发生同类型的神经胶质瘤。近年来在胶质瘤的细胞和分子遗传学方面的研究较多。

细胞遗传学

有关胶质瘤活检组织或细胞中染色体的异常已有许多报道。常见的有7、14、20号染色体的增加;8、9、10、13、22号染色体的丢失;9q、10q、13q、17q、17p的片段丢失和双微体;此外还可见Y染色体丢失,四倍体和标记染色体等。 一些染色体异常在胶质瘤发展的不同阶段和不同恶性度的胶质瘤中的分布也不尽相同。 肿瘤发生的早期常有22、13号和涉及P53基因改变的17p丢失,这是低度恶性星形细 胞瘤具有的特点。而10、9p的丟失则可能是肿瘤发展的继发性异常。10号染色体片段缺失仅见于恶性胶质瘤,其中10q-可见于80%以上的多形性胶质母细胞瘤(GBM)中, 提示该染色体片段上有与GBM形成有关的关键基因存在。染色体的异常改变常与原癌 基因的扩增或异常激活和肿瘤抑制基因的丢失有关。在胶质瘤中最常见的增多染色体是7号染色体上,其上有c-erbB1基因,它是最常见的扩增基因,而13p-和17p-则可能涉及 Rb和P53肿瘤抑制基因的丢失。在30%~50%的胶质母细胞瘤可以见到双微体,它的出现常伴有met或EGFR基因的扩增。对胶质瘤细胞遗传学的分析观察可为分析和了解肿瘤发生过程中的分子变化提供一定基础。

原癌基因的扩增和异常表达

表皮生长因子受体基因(EGFR基因,c-erbB1基因)

该基因产物的细胞质部分具有蛋白质酪氮酸激酶活性,都通过EGFR的作用而传递信息。据估 计EGFR基因扩增的出现率占胶质瘤所有癌基因扩增的90%左右,其中约有12%扩增 或过表达的EGFR基因存在基因突变,一些突变的EGFK与EGF和TGFa有更高的亲 和力并提高突变EGFR激酶的活性,该基因扩增的发生率随胶质瘤恶性程度的增加而增长,在低度恶性,中度恶性星形细胞瘤和GBM中的发生率分别为3% (1/30),7% (3/44),36% (100/276)。EGFR基因的扩增可能在肿瘤恶性转化过程中起作用。即使 在非GBM的各类胶质瘤出现该基因扩增,若用mRNA探针进行原位杂交时亦可找到具 有GRM特异性的细胞类型,扩增一般出现在这些细胞。由此可认为,对EGFR基因扩 增的测足有可能对胶质痛的病理分级和预后提供线索。约有半数扩增的EGFR基因发生重排,常导致截短的EGFR突变蛋白产生,现已有T能与突变蛋白特异结合的抗体, 这就为胶质瘤的成像和治疗提供了一种潜在途径:胶质瘤中还常见EGFR过里表达, 其水平为正常组织的2-9倍。病理类型与过表达之间没有明显关系,但也有人认为 EGFR基因的过表达在低恶性胶质瘤中难以见到。在某些胶质瘤细胞系中TGFa和 liGFR基因常同时转录,提示在细胞中存在自分泌生长机制,也说明TGFa通过EGFR 介导而发挥作用。虽然在胶质瘤中常发生EGFR基因的扩增和重排,但该基因的同源基因c-erbB1还朱发现有扩增和重排,只在个别胶质瘤中异常表达。

其他原癌基因

H-ras癌棊因与EGFR相反,在胶质瘤中表达水平下降,其发 主率在70%-80%。这种下降与胶质瘤的恶性分级无关,但与EGFR基因过表达存在 一览相关,其内在机理不明。在神经母细胞瘤中H-mS基因表达常与良好的临床预后有关。在胶质瘤中Hus转录量的减少常意味着细胞处于低分化状态。

除EGFR外,少数GBM中还有gli或N-myc基因的扩增。两者各自占胶质瘤原癌基因扩增总发生率的2%-4%。在儿童髓母细胞瘤中还可见c-myc基因扩增。N-myc 疒增与胶质瘤的侵袭性有关。胶质瘤中常有异常表达的癌基因有c-myc,Ha-ras,c-fos, nax, ras等。一些生长因子及其受体基因,如PDGF-B及oPDGF受体和PPDGF受体, GF-2, FGF, TGFct等也经常异常表达。PDGF和PDGFB受体常共同表达,提示一种自分泌机制的存在。oPDGF受体基因还常出现扩增和缺失突变。PDGF-B的同源基因sis在脑瘤中也见有表达,但这方面的报道还不一致。癌基因和生长因子相关基因的表达类型有时与胶质瘤恶性和分化程度有关。例如,c-erbBl和ofos的过表达可见于不同恶性度的胶质瘤中,而Ha/N-ras和c-myc的异常表达的发生率则随胶质瘤恶性程度的增加而增长。说明这两个基因的异常表达可能预示者胶质瘤的恶性演变,统计表,较多的癌基因的同时表达多见于高度恶性胶质瘤中,另外,不同癌基因共同表达的组合在不同型的胶质瘤中也常不一致,例如c-erbBl/c-fos共同表达多见于低度恶性胶质瘤中。 转上述基因外,其他一些癌基因,包括abl, erbA, fms,K-ras, mil, mos, myb, rel, Yes,src等,在胶质瘤中都未见有异常表达。研究还发现,在正常不同类型胶质细胞群原癌基因和生长因子相关基因的表达水平即有较大差异,因不同类型的胶质细胞都可能发生肿瘤,所以要精确确定胶质瘤中某基因的表达是否属异常。有必要事先确定肿瘤的确切细胞来源,并与其起源的正常细胞做比较,才能得出正确结论。

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